Lila ed Elena hanno sedici anni e si sentono in un vicolo cieco. Lila si è appena sposata ma, nell'assumere il cognome del marito, ha l'impressione di aver perso sé stessa. Elena è ormai una studentessa modello ma, proprio durante il banchetto di nozze dell'amica, ha capito che non sta bene né nel rione né fuori. Nel corso di una vacanza a Ischia le due amiche ritrovano Nino Sarratore, vecchia conoscenza d'infanzia diventato ormai studente universitario di belle speranze. L'incontro, apparentemente casuale, cambierà per sempre la natura del loro legame, proiettandole in due mondi completamente diversi. Lila diventa un'abile venditrice nell'elegante negozio di scarpe della potente famiglia Solara al centro di Napoli; Elena, invece, continua ostinatamente gli studi ed è disposta a partire per frequentare l'università a Pisa. Le vicende de L'amica geniale ci trascinano nella vitalissima giovinezza delle due ragazze, dentro il ritmo con cui si tallonano, si perdono, si ritrovano.